Dove il Gargano degrada verso il mare, preceduto dal lago di Varano, sorge Cagnano Varano, uno dei più antichi centri abitati della mitica e antica Uria o Hyria che si adagiava sul lago omonimo (Variano seu Uriano, toponimi registrati da Strabone, Plinio, Tolomeo). Il nome della città, comunque, sarebbe da ricercare nell'etimo CA-Iani, casa di Giano, il più venerato fra gli dei pagani del promontorio.

In età medioevale il sito era menzionato con il toponimo di Cannanum e il suo lemma sarebbe da veicolare morfologicamente come "paese tra le canne".

Tutto il feudo apparteneva al barone Alberedo che partecipò alla Prima Crociata. In seguito la città continuò ad appartenere a vari nobili titolati. Nel 1460 il feudo passò ai Della Marra e nel 1483 veniva incamerato dalla casata dei Di Sangro.

Nel 1497 re Ferdinando assegnò la città alla famiglia Mormile che la tenne per quasi un secolo, per poi venderla al nobile Antonio Loffredo, per la somma di 38.000 ducati d'oro.

Successivamente il feudo veniva acquistato da Vergos Cassavagallo, dai principi Brancaccio di Napoli.
Nel 1862 all'antico nome di Cagnano veniva aggiunto Varano.

In una bella grotta naturale, a tre chilometri dall'abitato, si venera l'arcangelo Michele. Una tradizione popolare vuole che qui, per la prima volta l'angelo Michael sia apparso sul promontorio (prima quindi del 490, anno di apparizione nella grotta di Monte Sant'Angelo). Sulle pareti della grotta, lunga circa cinquanta metri, è visibile l'impronta di un'ala che la devozione popolare attribuisce all'angelo Michele. Nel 1526 la zona limitrofa alla grotta veniva citata nei documenti come "valle di Sant'Angelo". E' tradizione che la grotta sia stata visitata anche da San Francesco d'Assisi durante il suo pellegrinaggio alla Montagna Sacra.

Oggi la città di Cagnano poggia essenzialmente su un'economia agricola non trascurando, però, il settore della pesca.